北京大学基础医学院张宏权教授、Yu Yu团队提出了一项创新性机制：膳食来源/微生物代谢的短链脂肪酸——丁酸酯，可通过一条全新的“代谢-表观遗传”级联通路（丁酸酯→ACSS2→巴豆酰辅酶A→p300→EZH2-K348巴豆酰化）来特异性诱导致癌蛋白EZH2的降解，从而抑制乳腺癌进展。 为验证该机制，团队设计并开展了一系列体内外实验，包括代谢组学筛选、蛋白质翻译后修饰检测、表观基因组学分析（CUT&Tag和RNA-seq）以及多种乳腺癌转移模型研究。团队通过该研究实现了两方面重要突破：其一，在机制上明确了EZH2第348位赖氨酸的巴豆酰化是触发其泛素化降解并降低全基因组H3K27me3水平的关键分子开关；其二，在治疗策略上证实了丁酸酯单药在抑制转移方面优于临床EZH2抑制剂，并且其与抗PD-L1免疫检查点阻断疗法的联用能产生协同抗癌效应，为乳腺癌的代谢干预与免疫治疗联合提供了新的实验依据和潜力候选方案

研究成果于2026年1月16日以题为“Crotonate suppresses breast cancer metastasis and promotes immunotherapy response by inducing ACSS2-mediated EZH2-K348 crotonylation”发表在《Science Advances》上。

图文解读：

图1：脂肪酸调控癌细胞增殖与运动。图一通过代谢组学与功能实验，系统揭示了乳腺癌细胞存在脂质代谢重编程特征，表现为脂质代谢物水平普遍下调。通过筛选多种脂肪酸，研究发现不同脂肪酸对乳腺癌细胞增殖与迁移具有差异化影响：部分长链脂肪酸（如棕榈酸）促进增殖与迁移，而短链脂肪酸丁酸酯与丁酸则表现抑制作用，其中丁酸酯在抑制细胞迁移和运动方面效果最为显著，这为其后续作为关键研究对象奠定了基础。

图2：由ACSS2生成的巴豆酰辅酶A抑制癌细胞迁移。图二深入阐明了丁酸酯抑制癌细胞迁移的具体代谢通路。研究发现，其活性代谢产物巴豆酰辅酶A比丁酸酯前体具有更强的迁移抑制能力。机制上，丁酸酯需经关键代谢酶ACSS2转化为巴豆酰辅酶A才能发挥作用。ACSS2在乳腺癌细胞及组织中表达显著下调，其低表达与患者不良预后相关。功能丧失实验证明，敲低ACSS2会完全废除丁酸酯的抑制效应，但巴豆酰辅酶A的作用得以保留，从而确立了ACSS2介导的代谢转化在该通路中的不可或缺性。

文章小结：

本研究系统阐明了代谢物丁酸酯通过“代谢-表观遗传-免疫”轴抑制乳腺癌进展的全新机制。具体而言，丁酸酯经代谢酶ACSS2转化为巴豆酰辅酶A，进而由酰基转移酶p300催化，诱导核心表观遗传调控因子EZH2在其第348位赖氨酸发生巴豆酰化修饰。此修饰触发EZH2的泛素化降解，导致全基因组组蛋白H3K27三甲基化水平降低，从而解除对抑癌基因的抑制，有效抑制乳腺癌细胞迁移与体内转移。更为重要的是，该通路同时上调肿瘤细胞PD-L1表达，重塑肿瘤微环境，使肿瘤对PD-1/PD-L1免疫检查点阻断疗法更为敏感。该研究不仅揭示了蛋白质巴豆酰化修饰在肿瘤代谢与免疫调控中的关键桥梁作用，也为将膳食补充或药物干预（丁酸酯）与现有免疫疗法联合应用，提供了强有力的理论依据和前景广阔的转化医学策略。

文献来源：Bo Liu et al.,Crotonate suppresses breast cancer metastasis and promotes immunotherapy response by inducing ACSS2-mediated EZH2-K348 crotonylation.Sci. Adv.12,eaea9892(2026).  DOI:10.1126/sciadv.aea9892

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