在乳腺癌的众多亚型中，三阴性乳腺癌（TNBC）因恶性程度高、患者生存时间较短，素有最「毒」乳腺癌之称，始终是临床治疗的难点。它不表达雌激素受体、孕激素受体与 HER2，不仅侵袭性远高于其他亚型，可选的治疗方案也十分有限。

近年来，免疫检查点抑制剂（像抗 PD-1/PD-L1 抗体）的出现，为 TNBC 治疗带来了新希望，但现实却不尽如人意 —— 只有少数患者能从中获得长期益处，大部分人会面临原发性或继发性耐药。这背后的原因，越来越多地指向肿瘤微环境中复杂的「代谢战场」：肿瘤细胞与免疫细胞为了争夺有限的营养，一直在进行激烈竞争。尽管学界已经意识到这种代谢交互的重要性，但在 TNBC 中，究竟是哪种关键代谢物、通过什么具体路径主导了这一过程，此前始终是个未被揭开的「黑箱」。而搞清楚这一机制，正是打破 TNBC 免疫治疗瓶颈、开发高效联合疗法的核心所在。

为了破解这一困扰临床的耐药难题，复旦大学附属肿瘤医院江一舟教授与邵志敏教授团队展开了深入研究，并于 2025 年 9 月 23 日在 Cell Metabolism 杂志上发表了题为 HEBP2-governed glutamine competition between tumor and macrophages dictates immunotherapy efficacy in triple-negative breast cancer 的成果 ^[1]。团队借助单细胞 RNA 测序、空间转录组学以及多组学分析等技术，首次揭示了一种由 HEBP2 基因主导的「谷氨酰胺竞争」机制：TNBC 中的肿瘤细胞会高表达 HEBP2，这一过程会增强细胞的谷胱甘肽代谢，进而大量消耗微环境中的谷氨酰胺。而那些原本具备抗肿瘤功能的 CCL3⁺ 巨噬细胞，会因为谷氨酰胺的匮乏而发生铁死亡，最终导致免疫治疗效果大打折扣。

图 1：文章来源（图源：[1]）

要弄清楚 TNBC 患者对免疫治疗响应差异的深层原因，团队设计了一套多组学、多队列的系统性研究方案。他们没有遵循刻板的「步骤式」研究路径，而是从单细胞层面切入，先对接受免疫治疗患者的肿瘤样本进行全景分析，目标是找到与治疗响应（如病理完全缓解 pCR）显著相关的细胞亚群。空间转录组学技术则帮了另一个忙 —— 通过它，团队能观察这些关键细胞在肿瘤组织中的实际位置，以及它们之间的空间关系，进而推测彼此可能存在的相互作用。

具体来看，团队首先建立了一个包含 27 例 TNBC 患者的单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）队列（也就是发现队列），其中大部分患者接受的是化疗联合抗 PD-1 的新辅助治疗。他们对肿瘤细胞进行了无偏见的共识非负矩阵分解（cNMF）分析，识别出了几个具有不同基因表达特征的「元程序」。

这其中，与谷胱甘肽代谢活跃相关的「程序 1」，和免疫治疗耐药呈现出最强的负相关性，而 HEBP2 正是这个程序里的关键标志基因。有意思的是，在肿瘤微环境的免疫细胞中，团队还发现了一类表达 CCL3 的巨噬细胞亚群，它们的丰度越高，患者的免疫治疗效果往往越好。

为了验证这两种细胞并非孤立存在，团队又在一个包含 88 例 TNBC 样本的空间转录组学队列中展开分析。结果很清晰：高表达 HEBP2 的肿瘤细胞区域，和 CCL3⁺ 巨噬细胞富集的区域，在空间上呈现出明显的「相互排斥」—— 你多的地方我就少，你少的地方我就多。这一发现让团队意识到，这两种分别指向「疗效好」与「疗效差」的细胞亚群之间，很可能存在直接的、或是由微环境介导的「对话」甚至竞争。通过整合单细胞与空间多组学数据，他们不仅绘制出了 TNBC 的免疫代谢图谱，还精准定位了这对在空间和功能上相互拮抗的关键细胞，为后续探究代谢竞争机制打下了基础。

图 2  TNBC  免疫治疗队列的  scRNA-seq  识别疗效相关的细胞亚型（图源：[1]）

研究者通过单细胞测序，鉴定出与免疫治疗疗效相关的两个关键细胞亚群：富含谷胱甘肽代谢的 HEBP2 高表达肿瘤细胞，及具潜在抗肿瘤功能的 CCL3 阳性巨噬细胞。核心问题随之而来：二者在肿瘤组织微环境中是邻近协同，还是远离拮抗？

研究团队采用空间转录组学技术，构建含 88 例 TNBC 样本的空间分子成像队列，对样本数万个位点做高通量基因表达分析，反演计算细胞点位的 HEBP2 表达水平与 CCL3⁺ 巨噬细胞富集分数。

结果显示，所有样本中肿瘤细胞 HEBP2 表达水平与同切片 CCL3⁺ 巨噬细胞评分呈显著负相关，从「量」上证实二者对立。空间共定位分析更揭示关键现象：CCL3⁺ 巨噬细胞富集区域，多为 HEBP2 低表达肿瘤细胞聚集地；HEBP2 高表达肿瘤细胞密集区，则难寻 CCL3⁺ 巨噬细胞。统计学分析表明，二者共定位频率显著低于随机预期，呈空间「相互排斥」，且该模式在多例病人样本及独立外部数据集中获验证。

高分辨率多重免疫荧光染色进一步在蛋白质层面佐证，HEBP2 蛋白与 CCL3 蛋白在细胞水平「不同框」。最终研究者得出结论：二者在 TNBC 肿瘤微环境中，不仅数量负相关，更呈显著空间互斥分布。这暗示二者存在激烈的「地盘争夺战」（可能源于微环境资源竞争），将相关性推向潜在因果关系，为探索其谷氨酰胺争夺机制奠定空间生物学基础。

图 3  HEBP2  高表达肿瘤细胞与 CCL3⁺ 巨噬细胞定量负相关且空间离散（图源：[1]）

这项研究揭示了三阴性乳腺癌免疫治疗耐药的新机制：肿瘤细胞与巨噬细胞间的谷氨酰胺争夺战。通过单细胞与空间多组学分析，发现 HEBP2 高表达肿瘤细胞通过干扰 FOXA1 相分离而上调 GSTP1，疯狂消耗谷氨酰胺，导致依赖此营养的 CCL3⁺ 巨噬细胞因「断粮」而发生铁死亡，从而破坏抗肿瘤免疫。研究进一步提出了靶向这一通路的高效策略。使用 GSTP1 抑制剂可有效解除肿瘤细胞的「代谢霸权」 ，保护巨噬细胞，重塑免疫微环境。动物实验证实，该抑制剂与抗 PD-1 疗法联用可产生协同效应。这项发现的直接转化价值，在于提出了一个「围魏救赵」式的联合治疗新策略。既然肿瘤细胞通过 GSTP1「抢粮」，那么使用 GSTP1 抑制剂（如  Ezatiostat ）切断这条通路，就能有效保护巨噬细胞，重塑「免疫热」的微环境。

当然，要把这一策略真正应用到临床，还有几道关卡需要突破。比如，GSTP1 抑制剂与免疫检查点抑制剂联合使用的长期安全性，还需要更多临床数据来验证；如何找到最可能受益的患者群体 —— 也就是基于 HEBP2/GSTP1 和 CCL3 的表达水平，建立可靠的生物标志物体系，来指导精准用药，也是未来需要解决的问题。但无论如何，这项研究都为 TNBC 免疫治疗耐药难题打开了一扇新大门：它首次清晰阐明了通过靶向肿瘤特异性代谢通路，来逆转免疫抑制微环境的完整链条，也为后续开发更有效的 TNBC 治疗方案提供了充满希望的方向。

参考文献：[1] Xiao, Yi et al.「HEBP2-governed glutamine competition between tumor and macrophages dictates immunotherapy efficacy in triple-negative breast cancer.」Cell metabolism vol. 37, 1-18. 4 Nov. 2025.

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