一、从“基因阴性”到找到遗传解释

肥厚型心肌病是一种常见的心肌疾病，以心室壁异常增厚为特征，传统观点认为其主要由肌节蛋白基因的罕见强致病突变引起，但基因检测的阳性率不超过50%。

进一步研究发现，非肌节基因突变也可诱发HCM，占比5–10%。遗传学上存在"灰色地带"——介于罕见高外显率单基因变异与常见无功能影响的多态性之间的变异，其对HCM的贡献未被明确。

本研究成功从遗传学的“灰色地带”中，精准“捕捉”到14个“中等效应变异”，将推动肥厚型心肌病的基因检测与风险评估进入一个更精细、更全面的新时代。

二、什么是中等效应变异？

如果把基因变异比作光线光谱，传统的HCM遗传模型相对简单：罕见强致病突变（如MYBPC3、MYH7基因突变）就像高能量的“紫外线”，携带者发病风险高，且往往呈现明显的家族聚集性。那些常见无害变异则如同“可见光”，基本不增加疾病风险。

而介于两者之间的，便是中等效应变异(IEVs)——它们好比“红外线”，虽不易察觉，却真实存在并产生生物学影响。单独存在时，仅轻微增加患病风险，一旦与其他遗传背景或环境因素叠加，便足以“跨过致病阈值”，引发疾病。

三、研究人员如何发现IEVs？

为了精准识别IEVs，研究团队设计了一套严谨的分析方案：

 超大样本量：2014年5月至2024年6月，研究人员对超过35000名具有不同遗传性心脏病的患者进行测序，将符合要求的患者纳入研究队列，其中HCM队列包含14,113名患者；对照组包含8144名患者。

 构建纯净列队：为减轻不同血统间变异频率不对称可能带来的偏差。研究人员先建立基础队列14113例HCM患者和8144例非心肌病内部对照，再通过主成分分析（PCA）技术精准筛选出欧洲裔亚组——最终获得10990例欧洲裔 HCM患者和4031例欧洲裔非心肌病内部对照，用于后续遗传变异分析。

 设定精确筛选标准：研究聚焦14个已确凿与HCM相关的核心基因，为IEVs设定了明确的筛选标准：

-频率适中：人群携带率介于0.004%到1%之间

-类型明确：仅纳入影响蛋白质功能的错义变异

-最小案例数：在HCM患者中至少出现5次

 建立双重验证机制：每个候选变异都需要通过两道关卡的检验：与gnomAD数据库中约59万名健康欧洲人对比，必须显著富集于患者群体；与4031名内部对照对比，同样要显示出明确的富集趋势。

最后，还要排除高外显率突变，剔除外显率>15%或OR值≥15的强致病变异，确保筛选出的真正的“中等效应变异”。

图/IEVs研究方法（A：研究队列构成与变异筛选标准；B：全局策略与PCA策略的IEVs筛选结果对比）

四、研究发现：IEVs在HCM中的三重角色

经过这套精密的筛选流程，研究人员最终从108个候选变异中锁定了14个确切的IEVs。

图/14个确证的中等效应变异及其特征

独立致病

研究显示，6.1%的HCM患者携带IEVs，其中约4.8%的患者仅携带IEVs而无其他明确致病突变。这意味着，仅在队列中，就有超500名原本被归为“基因阴性”的患者，找到了潜在的遗传学解释。

通过人群归因分数计算，IEVs占HCM总遗传负荷的4.91%（95%CI: 3.22-6.66%）——这是一个不容忽视的比例。

叠加加速

当IEVs与单基因致病突变共存时，会产生“1+1>2”的效应。研究人员将患者分为五组，发现疾病的严重程度呈现清晰的梯度：

研究显示，“单基因+IEV组”的患者，其发病年龄、心室壁厚度和主要心脏事件风险，都显著差于单基因单独携带者，这种叠加效应非常明显。

调节性别差异

通常，男性HCM患者发病更早、病情更重。但本研究发现，在同时携带单基因突变和IEVs的高遗传负荷群体中，这种性别差异显著减弱了。这提示，当遗传负担足够高时，它会覆盖其他调节因素（包括性别）的影响。因此，对于高遗传风险群体，风险评估策略需要相应调整。

五、临床启示

本研究为HCM遗传检测提供了新方向，推荐将IEVs纳入常规HCM基因检测，不仅关注“致病/可能致病”的罕见突变，还需系统评估IEVs。这将帮助大批“基因阴性”患者获得遗传学解释，同时优化家族风险评估与生育决策。同时，也需要对复合变异（单基因+IEV）患者需更密切监测，对孤立性IEV携带者亲属也应考虑级联筛查。

原文链接：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.074529

新闻搜集：蔡雯捷

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