新药创制全国重点实验室聚焦心血管、代谢性疾病等重大临床问题，开展基础研究、转化研究、药物开发和临床研究，尤其在代谢性肝病机制探索与靶点发现方面取得了一系列原创突破。

G蛋白偶联受体（GPCRs）是最有开发潜力的药物靶点之一，具有易于在细胞膜上接触、对外界刺激特异性和敏感性高以及对细胞内信号转导有显著影响等特性。

在本研究中，研究团队基于多组学分析和实验验证进行了无偏且多层次的筛选，发现代谢感知类GPCR分子GPR31在促进肝细胞脂毒性及MASH进展中效果显著。在机制上，GPR31通过Asn5位点糖基化修饰依赖的方式与下游效应蛋白Gαi3结合，激活PKCδ-MAPK信号通路，从而加剧肝脏脂毒性和纤维化。肝细胞特异性敲除GPR31能够有效抑制饮食诱导的MASH模型小鼠的肝损伤，而过表达GPR31则会加剧疾病进展。

基于上述发现，研究团队进一步结合AI药物设计和高通量筛选，开发了一种新型小分子抑制剂G4451。该化合物通过特异性引起GPR31构象转换，有效抑制GPR31-Gαi3相互作用，从而抑制MASH的疾病进程。G4451口服给药在啮齿类和非人灵长类MASH模型中均显著阻断疾病进展，降低肝纤维化与脂质沉积。且具备良好的药代动力学特性与安全性，显示出较高的临床转化潜力。

图/(A)GPR31与G4451之间的分子对接；（B）高脂高胆固醇饮食诱导的MASH猴治疗流程；（C）第0周（0W）和第 12 周 (12W) 接受治疗的猴子肝脏磁共振成像的代表性图像；（D）对G4451组和对照组处理过的猴肝脏进行KEGG通路富集分析

该研究不仅揭示了GPR31作为MASH治疗新靶点的核心致病机制，更通过原创抑制剂G4451的临床前验证，为MASH的药物研发开辟了新路径。GPR31有望成为首个针对MASH的GPCR靶点，其抑制剂G4451具备良好的临床转化潜力。

新闻搜集：袁芳

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