重度抑郁障碍（Major Depressive Disorder, MDD）是全球发病率最高的精神疾病之一。它不仅给患者本人带来深重痛苦，还严重影响家庭与社会运转。遗憾的是，目前主流的抗抑郁治疗，如选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs），存在明显局限：往往需要三到四周才能起效，且并非对所有患者有效，有时甚至可能加重自杀风险。寻找快速起效、安全可靠的新型抗抑郁疗法，成为神经科学领域的紧迫任务。近年来，低剂量氯胺酮（ketamine） 显示出迅速缓解抑郁的潜力，但因其成瘾性和精神副作用，仍无法广泛应用。那么，有没有一种能兼顾“快速起效 + 高安全性”的新方案？《Science》的一项研究给出了振奋人心的答案：通过打破大脑内特定分子复合体的异常连接，能够迅速逆转抑郁状态。

抑郁症背后的“枷锁”SERT-nNOS复合体

大脑背缝核（dorsal raphe nucleus, DRN）是合成并释放血清素（5-羟色胺，5-HT）的枢纽区域，直接影响情绪、认知与行为。正常情况下，血清素完成信号传递后，会被血清素转运体（SERT）回收进入神经元，以维持神经活动平衡。

图/DRN在疼痛中的作用

在经典的小鼠慢性不可预期温和刺激（CMS）抑郁模型中，动物连续数周经历昼夜节律打乱、湿垫料、倾斜笼位等轻度压力后，背缝核（DRN）内神经型一氧化氮合酶（nNOS），与SERT的结合显著增强，形成稳定的SERT-nNOS复合体。

这一复合体阻碍了SERT正常定位到神经元细胞膜表面，导致血清素回收受阻导致血清素持续积聚在细胞间隙，过度激活体树突5-HT1A自体受体（5-HT1AR auto），抑制血清素能神经元的放电频率，最终前额叶皮层等大脑区域的血清素供应下降，从而引发抑郁症状。简单来说，SERT-nNOS复合体就像一把无形的枷锁，锁住了大脑自我修复情绪的能力。

图/DRN脑区SERT-nNOS蛋白-蛋白相互作用干预药物可以快速起效抗抑郁，不依赖于5-HT1A自身受体脱敏

解开“枷锁”打破SERT-nNOS异常连接

基于这一发现，科学家们提出了一个新的设想——解锁“枷锁”，从机制验证到候选新药如果能够打破SERT与nNOS之间的异常连接，是不是就能恢复血清素神经元的正常功能，从源头上缓解抑郁？为此，他们进行了多步验证：

            基因敲除实验

通过敲除小鼠背缝核中血清素神经元的nNOS基因，发现细胞膜表面的SERT表达水平上升，小鼠在悬尾测试和强迫游泳测试中的不动时间明显减少，表现出抗抑郁行为。

            药物开发与筛选

利用SERT尾部15个氨基酸（SERT-15C）与nNOS PDZ结构域的结合特性，设计出一种小分子化合物——ZZL-7，ZZL-7 能精准插入 nNOS PDZ 口袋，切断 SERT-nNOS 互动，并在 2 小时内显著降低复合体水平

   动物实验：2 小时速效、无显著副反应

单次腹腔注射ZZL-7后，仅2小时内，小鼠的抑郁样行为就大幅缓解，且运动能力、认知功能和脑电图均未受影响，没有观察到成瘾或精神异常副作用。

  图/ZZL-7可以与SERT竞争结合在nNOS PDZ 结构域βB和αB形成的沟槽处

机制验证从分子解偶联到神经环路恢复

为验证解偶联机制的特异性，研究者将模拟SERT尾端的小肽TAT-SERT-15C直接注射入小鼠背缝核，同样在2小时内显著缩短悬尾／强迫游泳不动时间，并伴随 SERT-nNOS 解偶联、突触间 5-HT 回收恢复和血清素能神经元放电增强 。

       图/SERT-nNOS解偶联剂ZZL-7可在2h内快速起效抗抑郁

展望快速、安全的未来抗抑郁药？

目前，ZZL-7仍处于动物实验阶段，未来还需系统评估其毒理学特性（如代谢稳定性、生殖安全性等），并开展临床试验。但这项工作首次证明，通过精准干预神经元内的特定蛋白互作即可实现快速、温和而安全的抗抑郁效应，可以实现快速、温和、安全地缓解抑郁症状， 对于全球数以亿计的抑郁症患者，尤其是急需快速救助、对传统药物无效的人群，这无疑点燃了新的希望之光。

参考文献：

Sun N, Qin Y J, Xu C, et al. Design of fast-onset antidepressant by dissociating SERT from nNOS in the DRN[J]. Science, 2022, 378(6618): 390-398.https://doi.org/10.1016/j.redox.2025.103620

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