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行业要闻
打破抑郁的枷锁:科学家通过解离SERT-nNOS复合体发现快速抗抑郁新机制
发布时间:2025-05-06
重度抑郁障碍(Major Depressive Disorder, MDD)是全球发病率最高的精神疾病之一。它不仅给患者本人带来深重痛苦,还严重影响家庭与社会运转。遗憾的是,目前主流的抗抑郁治疗,如选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs),存在明显局限:往往需要三到四周才能起效,且并非对所有患者有效,有时甚至可能加重自杀风险。寻找快速起效、安全可靠的新型抗抑郁疗法,成为神经科学领域的紧迫任务。近年来,低剂量氯胺酮(ketamine) 显示出迅速缓解抑郁的潜力,但因其成瘾性和精神副作用,仍无法广泛应用。那么,有没有一种能兼顾“快速起效 + 高安全性”的新方案?《Science》的一项研究给出了振奋人心的答案:通过打破大脑内特定分子复合体的异常连接,能够迅速逆转抑郁状态。
抑郁症背后的“枷锁”SERT-nNOS复合体
大脑背缝核(dorsal raphe nucleus, DRN)是合成并释放血清素(5-羟色胺,5-HT)的枢纽区域,直接影响情绪、认知与行为。正常情况下,血清素完成信号传递后,会被血清素转运体(SERT)回收进入神经元,以维持神经活动平衡。
图/DRN在疼痛中的作用
在经典的小鼠慢性不可预期温和刺激(CMS)抑郁模型中,动物连续数周经历昼夜节律打乱、湿垫料、倾斜笼位等轻度压力后,背缝核(DRN)内神经型一氧化氮合酶(nNOS),与SERT的结合显著增强,形成稳定的SERT-nNOS复合体。
这一复合体阻碍了SERT正常定位到神经元细胞膜表面,导致血清素回收受阻导致血清素持续积聚在细胞间隙,过度激活体树突5-HT1A自体受体(5-HT1AR auto),抑制血清素能神经元的放电频率,最终前额叶皮层等大脑区域的血清素供应下降,从而引发抑郁症状。简单来说,SERT-nNOS复合体就像一把无形的枷锁,锁住了大脑自我修复情绪的能力。
图/DRN脑区SERT-nNOS蛋白-蛋白相互作用干预药物可以快速起效抗抑郁,不依赖于5-HT1A自身受体脱敏
解开“枷锁”打破SERT-nNOS异常连接
基于这一发现,科学家们提出了一个新的设想——解锁“枷锁”,从机制验证到候选新药如果能够打破SERT与nNOS之间的异常连接,是不是就能恢复血清素神经元的正常功能,从源头上缓解抑郁?为此,他们进行了多步验证:
基因敲除实验
通过敲除小鼠背缝核中血清素神经元的nNOS基因,发现细胞膜表面的SERT表达水平上升,小鼠在悬尾测试和强迫游泳测试中的不动时间明显减少,表现出抗抑郁行为。
药物开发与筛选
利用SERT尾部15个氨基酸(SERT-15C)与nNOS PDZ结构域的结合特性,设计出一种小分子化合物——ZZL-7,ZZL-7 能精准插入 nNOS PDZ 口袋,切断 SERT-nNOS 互动,并在 2 小时内显著降低复合体水平
动物实验:2 小时速效、无显著副反应
单次腹腔注射ZZL-7后,仅2小时内,小鼠的抑郁样行为就大幅缓解,且运动能力、认知功能和脑电图均未受影响,没有观察到成瘾或精神异常副作用。
图/ZZL-7可以与SERT竞争结合在nNOS PDZ 结构域βB和αB形成的沟槽处
机制验证从分子解偶联到神经环路恢复
为验证解偶联机制的特异性,研究者将模拟SERT尾端的小肽TAT-SERT-15C直接注射入小鼠背缝核,同样在2小时内显著缩短悬尾/强迫游泳不动时间,并伴随 SERT-nNOS 解偶联、突触间 5-HT 回收恢复和血清素能神经元放电增强 。
图/SERT-nNOS解偶联剂ZZL-7可在2h内快速起效抗抑郁
展望快速、安全的未来抗抑郁药?
目前,ZZL-7仍处于动物实验阶段,未来还需系统评估其毒理学特性(如代谢稳定性、生殖安全性等),并开展临床试验。但这项工作首次证明,通过精准干预神经元内的特定蛋白互作即可实现快速、温和而安全的抗抑郁效应,可以实现快速、温和、安全地缓解抑郁症状, 对于全球数以亿计的抑郁症患者,尤其是急需快速救助、对传统药物无效的人群,这无疑点燃了新的希望之光。
参考文献:
Sun N, Qin Y J, Xu C, et al. Design of fast-onset antidepressant by dissociating SERT from nNOS in the DRN[J]. Science, 2022, 378(6618): 390-398.https://doi.org/10.1016/j.redox.2025.103620
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