前列腺癌SPOP基因突变导致BET蛋白稳定性增加及AKT-mTORC1信号通路激活介导了对BET抑制剂的天然耐药

发布时间：2017-12-28

   南昌大学第一附属医院消化内科研究所王德解博士参与完成的研究成果近期发表于国际顶级生物医学期刊《Nature Medicine》(《自然·医学》，影响因子29.886)，论文题目为《Intrinsic BET inhibitor resistance in SPOP-mutated prostate cancer is mediated by BET protein stabilization and AKT-mTORC1 activation》。BET蛋白是一类促进肿瘤生长的蛋白，阻断其功能对多种肿瘤细胞的生长具有极强的抑制效果，是具有良好应用前景的抗肿瘤治疗靶点。有关BET蛋白的抑制剂已进入临床试验，但发现有些肿瘤存在耐药现象。SPOP是介导蛋白质降解的泛素连接酶分子，能控制蛋白质的生物作用强度和时间，如果SPOP基因发生突变，其降解靶蛋白的作用将受损，可使肿瘤持续生长。王德解博士参与完成的上述研究针对SPOP突变的前列腺癌发生发展的分子机制及靶向治疗策略展开研究，首次发现了BET蛋白是SPOP蛋白的重要作用底物， SPOP基因突变使前列腺癌细胞的BET蛋白不能及时降解，在肿瘤组织中大量积累，然后促进胆固醇合成相关代谢酶和小GTP酶 Rac1的表达，进而激活AKT-mTORC1信号通路，使肿瘤细胞恶性增殖，并对BET抑制剂天然耐药， 但联合使用AKT抑制剂可以很好地克服对BET抑制剂耐药，抑制肿瘤生长。
   前列腺癌是老年男性最常见的肿瘤之一。SPOP基因突变是前列腺癌最常见的基因突变，但对此类前列腺癌发生发展的分子机制及靶向治疗策略此前知之甚少，该项研究发现为SPOP突变的前列腺癌的精准治疗提供了新思路，具有重要的临床意义。
BET蛋白是一类促进肿瘤生长的蛋白，阻断其功能对多种肿瘤细胞的生长具有极强的抑制效果，是具有良好应用前景的抗肿瘤治疗靶点。有关BET蛋白的抑制剂已进入临床试验，但发现有些肿瘤存在耐药现象。SPOP是介导蛋白质降解的泛素连接酶分子，能控制蛋白质的生物作用强度和时间，如果SPOP基因发生突变，其降解靶蛋白的作用将受损，可使肿瘤持续生长。王德解博士参与完成的上述研究针对SPOP突变的前列腺癌发生发展的分子机制及靶向治疗策略展开研究，首次发现了BET蛋白是SPOP蛋白的重要作用底物， SPOP基因突变使前列腺癌细胞的BET蛋白不能及时降解，在肿瘤组织中大量积累，然后促进胆固醇合成相关代谢酶和小GTP酶 Rac1的表达，进而激活AKT-mTORC1信号通路，使肿瘤细胞恶性增殖，并对BET抑制剂天然耐药,但联合使用AKT抑制剂可以很好地克服对BET抑制剂耐药，抑制肿瘤生长。
   前列腺癌是老年男性最常见的肿瘤之一。SPOP基因突变是前列腺癌最常见的基因突变，但对此类前列腺癌发生发展的分子机制及靶向治疗策略此前知之甚少，该项研究发现为SPOP突变的前列腺癌的精准治疗提供了新思路，具有重要的临床意义。